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Cell:陈列平团队重大突破!新型免疫抑制通路被发现!
  • 发布日期:2018-12-26      浏览次数:368
    • 前有荣获诺奖的PD-1与PD-L1免疫抑制通路,后又前几天刚刚报道的NKG-2A免疫抑制信号的发现。今天的华人科学家陈列平团队又发现了一条全新的免疫抑制通路。这些通路在肿瘤逃逸中均起到令免疫系统“刹车”的作用。现有的发现,可以从免疫检查位点的不同方面启动免疫抑制。今天,我们来看看,陈教授是如何发现LAG-3以及该通路重要的临床意义,该研究的进展发表于12月21日的《Cell》杂志。

      免疫检查位点的作用机制我们讨论了许多次了。到目前为止包括James P.Allison和Tasuku Honjo教授发现的PD-1与PD-L1、Eric Vivier教授团队发现的NKG-2A以及此次陈列平教授发现的LAG-3。PD-1与此次发现的LAG-3主要存在于T细胞,而前几天刚发现NKG-2A则存在于T细胞和NK细胞。这三种分子在整个肿瘤免疫领域均起到“免疫刹车”作用。

       

      此次最核心的主角之一—LAG-3其实最早发现于2003年,当时的研究人员发现这种名为淋巴细胞活化基因3(LAG-3)其作为受体具有很强的免疫抑制总用,当信号被激活时主要负责负性调控CD4和CD8+T细胞的增殖、活化及其免疫功能的发挥。虽然这一分子的主要作用早已被明确,但其配体一直存在着较大的争议,也就是说,究竟是谁猛踩了“免疫刹车”,我们不得而知。

      为了分析出LAG-3准确的配体,陈列平教授首先开发了一种名为Genome-scale receptor array(GSRA)的技术,用以筛选LAG-3的配体。这套GSRA技术的基本原理通俗点讲就是给众多分泌蛋白加上个“锚”。因为分泌蛋白种类繁多、数量巨大,不便于筛查。GSRA是给这些分泌蛋白加上跨膜结构域,令这些分泌蛋白牢牢地锚定在细胞表面,在利用抗原—抗体结合的原理使LAG-3去识别其特异性的配体。

      通过这一技术平台,陈教授团队筛选出一种名为FGL1的分子,它能够于LAG-3紧密结合,随后研究人员证实了FGL1与LAG-3结合可以启动免疫抑制作用。

      但问题是FGL1主要表达在肝脏和胰腺内,这和肿瘤又有什么关系呢?

       

      研究人员随后对肿瘤数据库进行了生物信息学的统计分析,他们发现包括肺癌、乳腺癌、结肠癌等实体肿瘤FGL1的表达均被上调,这就可以一定程度的解释FGL1与LAG-3结合启动肿瘤免疫抑制的说法。

       

      既然FGL1与LAG-3及其PD-1与PD-L1都可启动肿瘤免疫抑制,那么他们之间又有什么关系呢?研究人员发现FGL1与LAG-3的作用完全独立于PD-1与PD-L1,通过对PD-1受体阻断患者的分析发现,当FGL1表达水平高时,患者的预后往往更差,因此,同时阻断这两条通路或许更有利于肿瘤的治疗。

       

      这一猜想已被小鼠实验证实,而最终的结果还是要通过人体实验来验证,我们期待陈教授接下来的人体实验。此次研究的亮点不仅是其利用的GSRA技术,更为重要的是明确了LAG-3的配体FGL1分子,其未来的抗肿瘤应用前景巨大!

      参考文献:

      Kurt Schalper, Lieping Chen。 Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3

      (转化医学网)

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